在上一集中，爱丽丝（米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）救出了被冷冻的同伴们，众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后（Megan Charpentier 饰）的程序发生了错误，变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻，失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克（肖恩·罗伯茨 Shawn Roberts 饰）通过病毒侵入了保护伞公司的系统，他放走了爱丽丝并告诉她，她是人类最后的希望，而为了拯救人类，他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达王（李冰冰 饰），两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时，爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队，从外向内进行突围。
保护伞公司在海底建造了逼真的模拟城市，并使用克隆人作为T病毒的实验对象，为了抵达出口，爱丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市，而每座城市中，都有属于它的丧尸们在蠢蠢欲动。
汤姆·霍兰德 赞达亚 萨迪·辛克 乔·博恩瑟 雅各布·贝塔隆 马克·鲁法洛 弗洛伦丝·皮尤 莉莎·科伦-扎亚斯 特拉梅尔·提尔曼 玛丽莎·托梅 迈克尔·曼多 娜奥米·沃茨 凯斯·大卫 马文·琼斯三世 奥利维亚·布斯-福特 艾曼·埃斯凡迪
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