19年后，印第安纳·琼斯（哈里森·福特饰）博士再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜（凯特·布兰切特饰）深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了……
汤姆·霍兰德 赞达亚 萨迪·辛克 乔·博恩瑟 雅各布·贝塔隆 马克·鲁法洛 弗洛伦丝·皮尤 莉莎·科伦-扎亚斯 特拉梅尔·提尔曼 玛丽莎·托梅 迈克尔·曼多 娜奥米·沃茨 凯斯·大卫 马文·琼斯三世 奥利维亚·布斯-福特 艾曼·埃斯凡迪
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