二战期间，希特勒在世界各地召集考古学家寻找“失落的约柜”——圣经中引导希伯来人与上帝交流的圣物，希特勒欲借其来护佑纳粹的战争。 为了使希特勒的计划破灭，印第安纳琼斯博士（Harrison Ford饰）奔赴尼泊尔，一边奋力挖掘蛛丝马迹，一边还要与无孔不入的纳粹分子周旋。凭借着过人的智慧和异于常人的胆量及大无畏的勇气，琼斯终于在罗马找到了指示约柜位置的太阳手杖，继而发现了约柜。 就在大功告成之际，纳粹军却侵吞了胜利果实，还将琼斯等人留在了蛇穴里！但是无往不胜的琼斯总是有办法死里逃生，并狠狠地还以颜色！
汤姆·霍兰德 赞达亚 萨迪·辛克 乔·博恩瑟 雅各布·贝塔隆 马克·鲁法洛 弗洛伦丝·皮尤 莉莎·科伦-扎亚斯 特拉梅尔·提尔曼 玛丽莎·托梅 迈克尔·曼多 娜奥米·沃茨 凯斯·大卫 马文·琼斯三世 奥利维亚·布斯-福特 艾曼·埃斯凡迪
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